就在太史慈归降孙策的同一年，另外两个人也先后来到江东。
一个，叫周瑜；另一个，叫鲁肃。
时年二十四岁的周瑜与孙策同岁，雄姿英发，才冠天下，且二人本就是旧识。周瑜的到来让孙策喜出望外，亲自出营迎接，拉着周瑜的手，说道：“公瑾来了，我的事儿就不愁了。”
汉献帝建安四年，公元199年，孙策攻打荆州。拜周瑜为中护军，兼任江夏太守，随军征讨。当年十二月，孙策带领周瑜等人攻破皖城，虏获袁术旧部刘勋家人及他们部下的男女亲族。其中桥公二女皆国色天姿，孙策自纳大桥，周瑜纳小桥。
孙策对周瑜说：“桥公的两个女儿虽经战乱流离之苦，但有我们二人作为夫婿，也应该是挺幸福的了。”
年末，孙策大败黄祖后东进豫章，驻军椒丘。此时，豫章太守是很有名望的华歆。
孙策了解到部下虞翻和华歆是老乡，关系很好，便对虞翻说：“华歆名闻于世，但绝非我的对手。你去劝他一下，说我希望他能归附于我。否则金鼓一震，战局一开，恐怕就不好收场。到时候生灵涂炭，在所难免，这也不是我想看到的。”
于是虞翻领命进城，见到豫章太守华歆，陈明利害。
华歆点头，说道：“只要能够保全百姓，我华歆的名声不重要。”
于是，举城投降。
因为之前刘繇病故于豫章，孙策便将刘繇的灵柩带回归葬，并且带回其遗孤刘基等诸子，这一举动受到了当地士大夫的交口称赞。
经过这一系列的征讨，孙策在江东地区站稳了脚跟，文有张昭主内，武有周瑜辅外，江东已无人能与孙策抗衡。
而此时，北方的袁绍的势力正强，曹操无暇东顾，叹息说：“唉，英雄出少年，难以与他争锋了！”
无奈之下，便对孙策实行安抚政策。把弟弟的女儿许配给孙策的小弟孙匡，又为儿子曹彰迎娶孙贲的女儿。同时，用重礼征召孙策的弟弟孙权、孙翊到许县，并令扬州刺史严象举荐孙权为茂才。
周瑜此时建议孙策，与曹操的和亲可以接受，但决不能将孙权和孙翊送至许县。
“曹操提出和亲乃是权宜之计，万万不可送人质去许县。”
孙策也觉得自己不需要对曹操俯首帖耳，便拒绝了曹操的要求。
而曹操此时正在准备和袁绍的大决战，对于孙策，只能尽力安抚。即便孙策有所不从，也无可奈何。
汉献帝建安五年，公元200年，曹操与袁绍在官渡对垒相持。
孙策打算抓住这个机会突袭许都，迎奉汉献帝，便秘密调动军队、部署将领。
此时的孙策并不知道，有几个人已经暗中盯着他很久了，誓要杀死他为主人家报仇。这几个人，是被他杀死的吴郡太守许贡所养的门客。
之前，吴郡太守许贡给曹操写密信，称孙策这样的人放任在外面是很危险的，建议曹操将孙策调去许县严加看管起来。后来，这封信被孙策的部下截获。
勃然大怒的孙策攻下吴郡后，灭了许贡三族。而许贡在吴郡名声很不错，他的门客中，有几个人便萌生了为主报仇的想法。
汉献帝建安五年四月，公元200年5月，孙策带随从在丹徒山中打猎。
孙策骑的马快，扈从骑兵被远远的甩在后面。
这时，山林中忽然钻出三个人，穿着士兵的衣服。这三人都是被孙策所杀的吴郡太守许贡的门客。
孙策问：“你们是什么人？”
三人回答说：“我们是韩当的士兵，在这里射鹿。”
孙策说：“韩当的士兵我全都认识，从没见过你们。”
说完张弓搭箭，向其中一人射去，那人应声而倒。
余下二人大惊，连忙也用弓箭还击。由于距离太近，孙策躲避不及，面颊中箭。
这时，后面的扈从骑兵赶了上来，将刺客全部杀死。
经过当地郎中的诊治，孙策的伤势得到了控制。
郎中给孙策脸上敷了一些膏药，并嘱咐道：“需静养百日，不可动气，万万不可让伤口崩裂。”
孙策脾气火爆，喜动不喜静。无意间从铜镜中看到自己一脸的膏药，十分难看，顿时大吼道：“我的脸怎么变成这个样子了？！”
顿时晕了过去，伤口崩裂，血流不止。
苏醒后，孙策自觉伤势甚重，不久于人世，便将张昭等人请至榻前，托以后事。
孙策很清楚，凭借目前江东集团的实力，能打下来的地盘差不多也就这么大了。而凭借武力打下的江山是不稳固的。现今江东集团的任务已经不是继续扩大势力范围，而是巩固已有成果。
于是，便对众人说：“现今中原大乱，曹操和袁绍胜败未分，凭我们吴、越的兵众，三江的险固，足以保江东，观成败。你们要好好辅佐我弟弟！”
随后，又对张昭说：“如果我弟弟孙权的能力足以胜任，就麻烦先生了；不能胜任，先生你就取而代之。就算不能取得胜利，也可以慢慢退回江西去，不用有什么顾虑。”
之后，又招呼孙权，将印绶交予他，对他说：“率领江东兵众，决战两阵之间，与天下争衡，你不如哥哥我；但举贤任能，使其各尽其心，以保江东，哥哥我不如你。”
孙权趴在孙策床头，大哭不止。
当夜，孙策去世，年仅二十六岁。
及至天明，孙权哭晕数次，却仍旧无法起身。
张昭上前劝说道：“少将军，老臣知道，您很悲伤、难过，但现在不是您哭的时候。现在您应该做的，是穿上盔甲，骑上战马，出去巡视检阅部队。您懂吗？”
孙权当然懂。常年跟随在哥哥孙策身边，他非常清楚，江东的地盘完全是靠武力硬打下来的。而本地世族也并不像表面上那样欢迎他们的到来。而现在，这个“烫到几乎拿不住的山芋”就这样突然交到了孙权的手中。
孙氏称霸，基础不牢；大哥一死，地动山摇。