汉献帝建安十五年，公元210年，对孙权不满已久的吴巨驱逐了交州刺史赖恭，准备兴兵向刘备。
一向拥兵自重的士燮却没有跟随吴巨的脚步，而是按兵不动。
孙权在将江陵借给刘备之后，暂时缓解了来自北方的压力，随即任命步陟为交州刺史。士燮在权衡利弊之后率兄弟归附孙权，并帮助步陟设宴诱杀了吴巨。
孙权大喜，封士燮为左将军。从此，岭南并入孙权统治之下。
至此，三大势力集团基本成型。
实力最弱的刘备集团虽然只占据荆南四郡，而且是荆州地区最穷的四个郡，但也拥有了数万人马。再加上文有诸葛亮安邦定国，武有关张赵征战天下，且占据长江上游的有利位置，孙权逐渐不敢再小看刘备。
为了巩固双方的政治联盟，孙权提议，将自己的妹妹嫁给刘备。
自古以来，此类婚姻都是所谓政治联姻，没什么幸福不幸福的问题。孙夫人贵为江东第一小姐，与寻常女子大为不同，才智敏捷，刚强勇猛，颇有兄长们的风范，身边的一百多个侍婢，个个都执刀守卫在她身边。
嫁给刘备之后，昔日作风不减，反而依仗自己是孙权的妹妹刁蛮跋扈。她从吴国带来的官兵故此大多不遵守法度。
新近投靠刘备的谋士法正便劝刘备与孙夫人保持距离。诸葛亮也觉得此事颇为头疼，不理她肯定不行，走近了又很危险。
刘备居住在荆州公安，北畏曹操之强盛，东惧孙权之威胁，而身侧的孙夫人就仿佛闺中的敌国，使他进退狼跋。即便是刘备自己，每次进入内房时，也都感到害怕，担心这位名义上的“荆州第一夫人”在刘备集团内部搞政变。
无奈之下，刘备只能任命为人严谨持重的赵云作“内务总管”，帮他盯住这位惹不起也躲不起的孙夫人。
目前的态势下，曹、刘、孙三家谁也吃不掉谁。无论哪一方发动进攻，都有可能要面对另外两方的夹击。于是，他们便不约而同地将目光看向了富饶的益州。
诸葛亮在隆中对时，为刘备所做的战略规划中，就明确提到，益州是必须要拿下的。这样才能在“天下有变”时，两路出兵兴复汉室。
曹操和孙权也对益州垂涎三尺。无论谁打算一统天下，益州这个地方都必须拿到手。
益州州牧刘彰从其父刘焉手中接过州牧的职位，但胸无大志，只想“老婆孩子热炕头”，对于争霸天下没有兴趣。使得益州成了这乱世中难得的“世外桃源”。然而，树欲静而风不止，当北方基本一统，曹操赤壁失利，三分天下的局面基本形成之后，益州便成了群狼眼中肥硕的羔羊。
其实，刘彰对此心中有数。眼看北方的曹操“挟天子以令诸侯”，实力强悍，刘彰便派遣张松以官方身份出使，探曹操的口风。
张松很早就见到了曹操。
早在曹操接受刘琮投降，还在荆州襄阳的时候，便接见了张松。
张松獐头鼠目长相不佳，虽有口才，但不被曹操看重。在曹操那里颇受冷遇，在荆州住的并不舒心。
但在他回益州的路上，遇到了刘备的使者。刘备的特使专程在张松的必经之路上等待，对其礼遇有加。
于是，张松在回到益州后，便痛骂曹操，为刘备说话。
“主公，曹操托名汉相，实为汉贼。此时虽势大，但必定不能持久。刘豫州当朝皇叔，仁义之名天下皆知，和主公您是一家人，我们为什么不请他来帮您抵挡曹操呢？”
此时刘备已占据荆南四郡，成了气候。刘彰觉得张松言之有理，便向张松询问，谁可以出使这一趟。张松推荐自己的好友法正。
于是，刘彰正式派遣法正出使荆南，结交刘备。
法正的出使非常顺利，受到了刘备的高规格待遇。回来后，法正对张松说刘备有雄才大略。于是，二人共同密谋拥戴刘备为益州之主。
不久后，刘璋又命法正与孟达带着几千士兵来到公安，帮助刘备守御。而这一次，法正不仅人来了，同时还秘密带来了一份详细的西蜀地图。
这边刘备与蜀中大臣眉来眼去，那边孙权也在打着益州的主意。
周瑜向孙权提出“联合马超，兼并张鲁，夺取蜀地”的构想，孙权非常认可。
为了占据夺蜀的先机，孙权写信给刘备，提出联合取蜀。
刘备集团很多人认为可以答应，反正周瑜则不敢直接越过我们的防地去蜀地。
但谋士应观不同意。
应观认为：如果联合取蜀，肯定是我们在前，周瑜在后。如果一切顺利，那还好；万一前方不利，后方周瑜的军队又堵住道路，我们就无路可走了。
刘备认为应观的想法很对，而且，他也不想和周瑜联合，而是想自己单干。便问应观，该怎么回复。
应观说：“可以假装答应他，但以刚刚占据四郡，立足未稳为理由，只出钱，不出兵。”
孙权接到刘备的回信，便下令周瑜带领军队出发。
然而，周瑜行至巴丘时，身染重疾。自知命不久矣的周瑜上表孙权，说：“人生来总会有一死，我福薄命短，实在不值一提。遗憾的是我的志向还没能施展，便不能再为东吴效命了。”
同时，周瑜提醒孙权：统领江东首先要预先考虑尚未发生的事，然后才能够安逸享受；目前边境附近的百姓尚未归附，应当派遣良将前往驻守镇抚，并推荐鲁肃接替他的职务；最后，再次强调要防范曹操和刘备两方势力，特别是刘备，绝不能相信。
孙权得到周瑜病逝的消息，悲恸不已，哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖谁呢？”
之后，亲自穿上丧服为周瑜举哀。
周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权亲自到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家承担。
周瑜的意外去世，完全打乱了孙权的战略部署。不得已，孙权只能撤回军队，眼睁睁地看着刘备慢慢悠悠地做着入蜀的准备工作。